研究人员正致力于研究休眠肿瘤细胞，这或许可以解释为什么有些癌症在成功治疗后很久还会复发。
2017年，当丽莎·达顿被宣布乳腺癌痊愈时，她与家人和朋友一起庆祝了一番，尽管她知道自己的抗癌之路可能尚未结束。多达三分之一的乳腺肿瘤清除后会复发，有时甚至在几十年后复发。许多其他癌症在初次治疗后的几年内也会出现复发，有些癌症的复发率甚至更高。
“这件事总会萦绕在你的脑海里，这会让人感到压力，”达顿说道。他是一位退休的医疗保健管理顾问，现居住在宾夕法尼亚州费城。不久的将来，我们就能在体内培育出对抗癌症的免疫细胞。
作为治疗的一部分，达顿参加了一项名为SURMOUNT的临床试验。该试验旨在监测她体内休眠的癌细胞，许多研究人员现在认为这或许可以解释部分癌症复发的原因¹。这些休眠的肿瘤细胞能够逃避初始治疗并转移到身体的其他部位。与转移性癌症（癌细胞从原发肿瘤扩散）的典型特征不同，这些休眠细胞不会立即增殖形成肿瘤，而是保持休眠状态。它们躲避免疫系统的攻击，并且不会活跃分裂。但之后，它们可能会重新激活并形成肿瘤。
尽管达顿明白她的治疗可能无法消除所有癌症迹象，但她说，2020 年第一次在她的骨髓中发现休眠细胞时，她感到非常震惊。
研究人员在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌等多种癌症中发现了休眠肿瘤细胞（也称播散性癌细胞），而且这些细胞与某些转移性癌症的关联性日益增强。据估计，约有30%的癌症治愈者体内可能存在这些细胞，但尚未发表的研究表明，实际比例可能更高。
过去十年间，人们投入了大量精力试图识别和了解休眠细胞，最终目标是治疗这些细胞。目前，一些临床试验正在进行中，以测试潜在的治疗方法。
尽管达顿参与的第一项试验只是监测这些细胞，但她后来又参与了第二项名为 CLEVER 的试验，该试验旨在消除这些细胞³。随着此类试验的推进，关于休眠细胞的未解之谜，包括什么诱导休眠以及如何对抗休眠，正吸引着更多研究人员进入该领域。
“我们开始看到多个研究团队在一些相同的想法上达成共识，这总是令人鼓舞的，”西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心的癌症生物学家赛勒斯·加贾尔说道。正在进行的试验“证明了我们已经取得了多么大的进展”。
无声的威胁
早在20世纪30年代，澳大利亚病理学家鲁珀特·威利斯就提出了休眠肿瘤细胞存在的观点，他将一些继发性癌症的生长归因于这类细胞⁴。随着接受过癌症治疗的患者寿命延长，他和一些研究人员注意到，癌症有时会在很久之后复发，而且往往更具侵袭性。尽管威利斯很早就提出了休眠肿瘤细胞的概念，但这一观点在几十年内都没有得到广泛认可。
费城宾夕法尼亚大学的医学科学家刘易斯·乔多什回忆说，20多年前他开始与同事讨论这个想法时，遇到了阻力。他说，没有人愿意相信抗癌药物可能会留下后遗症，制药公司也不愿为那些看似已经治愈的患者开发疗法。当时许多科学家认为，复发性癌症一定是新的，与过去的诊断无关。
“只有当积累了足够的证据时，你才会摆脱这种思维方式，”乔多什说道。他与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的肿瘤内科医生安吉拉·德米歇尔共同参与了 SURMOUNT 和 CLEVER 研究。
利用少数几种细胞标记物，研究人员已在人体多个部位识别出休眠肿瘤细胞⁵。这些标记物不仅能告诉科学家这些细胞是否正在生长和分裂，还能告诉他们这些细胞的起源，从而确定它们与哪种类型的癌症相关。然而，这些方法并非完美无缺，研究人员仍在努力确定某些细胞是否比其他细胞更容易进入休眠状态，以及哪些特征定义了这些细胞。
Ghajar等人发现，休眠细胞会在癌症早期，甚至在确诊之前就离开原发肿瘤<sup> 6</sup>。这些细胞如何以及为何脱离原发肿瘤尚不完全清楚，但它们在血液循环中停留几分钟后，就会离开血液，并在骨髓和淋巴结等身体特定部位聚集。Ghajar表示，即使在这些微环境中，休眠细胞也极其罕见，在数百万健康细胞中仅占极少数。它们的休眠状态使它们免受化疗等针对快速分裂细胞的传统疗法的侵害。
瑞士日内瓦大学的肿瘤内科医生佩特罗斯·桑图利斯（Petros Tsantoulis）指出，休眠状态与其他已知状态（例如衰老）不同。衰老是指衰老细胞停止分裂，准备死亡。在合适的条件下，休眠细胞可以重新开始分裂。一旦被唤醒，休眠细胞就会增殖形成肿瘤，并复制原始肿瘤的全部复杂性。
这使得一些研究人员认为，休眠的肿瘤细胞可能是癌症干细胞，这种细胞可以通过更新和分化产生肿瘤——或者至少，它们可能是具有干细胞样特征的癌细胞。别再提肺癌、乳腺癌或前列腺癌了：为什么肿瘤命名需要改变
休眠肿瘤细胞具有一些通常与干细胞相关的特征，例如某些基因的过度表达。纽约斯隆-凯特琳癌症研究所所长、癌症生物学家琼·马萨格表示，干细胞大部分时间处于休眠状态，只有在受伤或患病后才会苏醒——这使它们成为典型的候选者。然而，癌症干细胞的存在仍然是一个颇具争议的观点。
科学家们似乎即将解决其中一些悬而未决的问题。借助先进的实验室技术，研究人员能够更仔细地研究单个细胞，现在可以识别、分离和富集休眠肿瘤细胞以进行进一步研究。例如，Chodosh 和 DeMichele 的团队正在开发一种识别休眠细胞的检测方法。Chodosh 表示，该方法比现有方法灵敏得多，最终可能有助于更准确地估算有多少人体内存在休眠细胞。
与此同时，加贾尔正在探索一种不同的细胞识别方法。例如，如果一个来自乳腺肿瘤的休眠细胞最终进入骨髓，人们可能会预期它会保留乳腺癌细胞的许多特征，从而便于识别。“但我们发现，这些预期并不成立，”加贾尔说道，并指出癌细胞一旦扩散，其形状、大小和行为往往会发生改变。“我们必须超越基于统一特征的定义，而是将这些细胞中的突变与原发肿瘤中的突变进行比对——定义扩散细胞的方式不再是我们认为它应该是什么样子，而是它的基因组告诉我们它是什么。”
睡眠-觉醒信号
除了定义休眠状态外，研究人员还想了解细胞如何以及为什么会进入休眠状态，以及什么样的触发因素会重新唤醒它们。
据马萨诸塞州波士顿丹娜-法伯癌症研究所的免疫学家朱迪思·阿古多（Judith Agudo）称，细胞进入休眠状态很可能是一种保护机制。她说，作为肿瘤的一部分，单个细胞或许能够免受免疫系统的攻击，但一旦脱离肿瘤，“它们很容易被清除，而无需采取任何自我保护措施”。此外，细胞在体内迁移到新的微环境是一个压力巨大的过程，会导致绝大多数脱离肿瘤的细胞死亡。休眠是细胞在恶劣环境中生存的一种方式。
研究表明，细胞在休眠状态下仍会与其微环境进行持续的相互作用<sup>7</sup>，并主动进行自我调节以维持休眠状态。例如，休眠细胞似乎会改变参与细胞存活的基因表达模式，包括一种名为mTOR通路<sup> 8</sup>的细胞代谢和生长核心调控因子。此外，细胞还会利用一种称为自噬（字面意思是“自我吞噬”）的自我循环机制，使休眠细胞能够重新利用内部资源，并在几乎无需外界干预的情况下存活<sup> 9</sup>。
这些细胞似乎与其外部环境（包括免疫系统）也存在着复杂的关系。纽约市蒙特菲奥雷爱因斯坦综合癌症中心癌症休眠研究所的创始主任胡里奥·阿吉雷-吉索表示，免疫反应不仅参与诱导休眠，还参与维持和终止休眠。
他和他的团队已经证明，肺部的巨噬细胞会产生一种特殊的蛋白质，这种蛋白质可以与休眠的乳腺癌细胞结合，从而增强其休眠状态<sup> 10 </sup>。其他研究也证明了休眠细胞如何逃避免疫系统细胞（包括 T 细胞<sup> 11</sup>和自然杀伤细胞<sup> 12</sup> ）的监视。
综合研究表明，细胞通常处于休眠状态，直到免疫环境受到某种破坏，导致平衡发生改变，细胞才能安全地重新激活。这种改变可能与损伤或疾病有关，过去几年的研究已将细胞损伤<sup> 13</sup>以及新冠病毒和流感病毒感染<sup> 14</sup>与细胞从休眠状态中解脱出来联系起来。衰老、纤维化<sup> 15</sup>、慢性压力或生活方式选择也可能促成细胞重新激活。
“对细胞来说，这就像一场概率游戏，”马萨诸塞州梅德福市塔夫茨大学的生物医学工程师雪莉·佩顿说道。细胞在受到轻微扰动后会不断尝试打破休眠状态，但往往最终都会被杀死。“然而，一旦这种平衡被打破，我们常常会看到转移迅速发生，”她说道。
佩顿的研究重点是纤维化，即受损部位纤维结缔组织的堆积。纤维化通常与癌症相关，因为组织僵硬有助于肿瘤生长，并促进细胞间的信号传递。但骨髓（休眠细胞通常栖息于此）质地柔软，佩顿感兴趣的是，这种柔软的环境是否可能是强化休眠状态的因素之一。她认为，自然发生的、与年龄相关的骨密度下降（骨质疏松症）或既往患有乳腺癌的女性体内激素水平的变化，都可能引发纤维化，并可能导致癌症复发。
没有单一的方法
2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）扩大了癌症疗法的适用范围，将不仅关注缩小肿瘤，还关注预防或延缓继发性肿瘤生长的疗法纳入其中，这为寻找休眠细胞的治疗方法提供了监管方面的推动。大多数针对休眠细胞的研究团队的目标是通过杀死休眠细胞来防止癌症复发。
一种方法是让这些休眠细胞暴露出来，以便与路过的免疫细胞接触。例如，Ghajar认为，休眠细胞之所以保持隐蔽，并非因为它们具有某种复杂的免疫逃逸机制，而是因为接触它们的T细胞数量不足。他和他的团队一直在研究，使用CAR-T细胞（一种基因工程改造的、源自患者自身免疫细胞的疗法）治疗是否可以增加免疫细胞与休眠肿瘤细胞相遇的几率<sup> 16 </sup> 。
另一些研究则着眼于癌细胞赖以生存的信号传导和代谢通路。通过不依赖细胞分裂的机制靶向活性癌细胞的疗法，或许对休眠肿瘤细胞也有效。
Aguirre-Ghiso 正在研究使细胞能够在恶劣环境中生存的途径，他指出，活跃细胞和休眠细胞都依赖类似的机制在它们不应该存在的地方存活下来。
他在纽约市联合创办了一家名为HiberCell的公司，该公司研发出一种能够抑制PERK酶的分子。这种酶参与细胞在经历应激刺激后恢复稳定状态的过程，即整合应激反应。PERK抑制剂能够干扰这种反应，其程度足以杀死细胞。为什么这么多年轻人会患上癌症？数据说明了什么？
根据临床前结果17，FDA 快速批准该抑制剂用于治疗胃癌和其他实体瘤，该团队于 2023 年完成了 I 期试验18。尽管该试验主要针对癌细胞，但 Aguirre-Ghiso 表示，该团队目前正在研究该分子对动物模型肺部和骨髓中休眠肿瘤细胞的有效性。
或许最大的进展源于阻断自噬的努力，从而限制休眠细胞自我修复的能力。“因为这些细胞维持生存所需的物质非常少，所以即使剥夺它们少量的物质也足以让它们陷入死亡螺旋，”澳大利亚海德堡奥利维亚·牛顿-约翰癌症研究所的乳腺癌研究员罗宾·安德森说道。
干扰自噬是达顿参与的CLEVER II期临床试验的目标，也是德米歇尔和乔多什主持的另外两项研究的基础。这三项试验旨在测试自噬抑制剂羟氯喹单独使用以及与其他疗法联合使用时的疗效。这些疗法包括干扰mTOR信号通路的药物、抑制细胞增殖的药物以及能够使肿瘤细胞暴露于免疫系统的免疫疗法。
在CLEVER研究中，约50名乳腺癌患者接受了羟氯喹治疗，其中部分患者单独使用羟氯喹，部分患者则联合使用mTOR抑制剂依维莫司³。单独使用羟氯喹或依维莫司的患者体内休眠肿瘤细胞数量均有所减少，但联合治疗组的疗效更为显著。6-12个月后，羟氯喹和依维莫司联合治疗可清除87%研究参与者体内休眠肿瘤细胞。
德米凯莱表示，他们的目标是在启动一项使用最强效组合药物的临床试验之前，先找到一种理想的药物组合。尽管她正全力推进自噬抑制的研究，但她指出，休眠状态可能无法仅靠一种方法解决。随着研究人员对休眠状态的了解不断深入，并日益认识到其复杂性，各种疗法正在研究中。“看来我们最终会拥有更丰富的治疗工具，具体取决于患者的情况，”德米凯莱说道。
SURMOUNT监测试验的资金已获延长，现年六十多岁的达顿同意接受未来20年的监测。她说，她的参与将有助于研究人员了解这些细胞，也能让她安心。
“对我来说，掌握信息很重要，”她说，“了解情况能让我觉得我正在尽我所能，努力取得好的结果。”
研究人员正致力于研究休眠肿瘤细胞，这或许可以解释为什么有些癌症在成功治疗后很久还会复发。
2017年，当丽莎·达顿被宣布乳腺癌痊愈时，她与家人和朋友一起庆祝了一番，尽管她知道自己的抗癌之路可能尚未结束。多达三分之一的乳腺肿瘤清除后会复发，有时甚至在几十年后复发。许多其他癌症在初次治疗后的几年内也会出现复发，有些癌症的复发率甚至更高。
“这件事总会萦绕在你的脑海里，这会让人感到压力，”达顿说道。他是一位退休的医疗保健管理顾问，现居住在宾夕法尼亚州费城。不久的将来，我们就能在体内培育出对抗癌症的免疫细胞。
作为治疗的一部分，达顿参加了一项名为SURMOUNT的临床试验。该试验旨在监测她体内休眠的癌细胞，许多研究人员现在认为这或许可以解释部分癌症复发的原因¹。这些休眠的肿瘤细胞能够逃避初始治疗并转移到身体的其他部位。与转移性癌症（癌细胞从原发肿瘤扩散）的典型特征不同，这些休眠细胞不会立即增殖形成肿瘤，而是保持休眠状态。它们躲避免疫系统的攻击，并且不会活跃分裂。但之后，它们可能会重新激活并形成肿瘤。
尽管达顿明白她的治疗可能无法消除所有癌症迹象，但她说，2020 年第一次在她的骨髓中发现休眠细胞时，她感到非常震惊。
研究人员在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌等多种癌症中发现了休眠肿瘤细胞（也称播散性癌细胞），而且这些细胞与某些转移性癌症的关联性日益增强。据估计，约有30%的癌症治愈者体内可能存在这些细胞，但尚未发表的研究表明，实际比例可能更高。
过去十年间，人们投入了大量精力试图识别和了解休眠细胞，最终目标是治疗这些细胞。目前，一些临床试验正在进行中，以测试潜在的治疗方法。
尽管达顿参与的第一项试验只是监测这些细胞，但她后来又参与了第二项名为 CLEVER 的试验，该试验旨在消除这些细胞³。随着此类试验的推进，关于休眠细胞的未解之谜，包括什么诱导休眠以及如何对抗休眠，正吸引着更多研究人员进入该领域。
“我们开始看到多个研究团队在一些相同的想法上达成共识，这总是令人鼓舞的，”西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心的癌症生物学家赛勒斯·加贾尔说道。正在进行的试验“证明了我们已经取得了多么大的进展”。
无声的威胁
早在20世纪30年代，澳大利亚病理学家鲁珀特·威利斯就提出了休眠肿瘤细胞存在的观点，他将一些继发性癌症的生长归因于这类细胞⁴。随着接受过癌症治疗的患者寿命延长，他和一些研究人员注意到，癌症有时会在很久之后复发，而且往往更具侵袭性。尽管威利斯很早就提出了休眠肿瘤细胞的概念，但这一观点在几十年内都没有得到广泛认可。
费城宾夕法尼亚大学的医学科学家刘易斯·乔多什回忆说，20多年前他开始与同事讨论这个想法时，遇到了阻力。他说，没有人愿意相信抗癌药物可能会留下后遗症，制药公司也不愿为那些看似已经治愈的患者开发疗法。当时许多科学家认为，复发性癌症一定是新的，与过去的诊断无关。
“只有当积累了足够的证据时，你才会摆脱这种思维方式，”乔多什说道。他与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的肿瘤内科医生安吉拉·德米歇尔共同参与了 SURMOUNT 和 CLEVER 研究。
利用少数几种细胞标记物，研究人员已在人体多个部位识别出休眠肿瘤细胞⁵。这些标记物不仅能告诉科学家这些细胞是否正在生长和分裂，还能告诉他们这些细胞的起源，从而确定它们与哪种类型的癌症相关。然而，这些方法并非完美无缺，研究人员仍在努力确定某些细胞是否比其他细胞更容易进入休眠状态，以及哪些特征定义了这些细胞。
Ghajar等人发现，休眠细胞会在癌症早期，甚至在确诊之前就离开原发肿瘤<sup> 6</sup>。这些细胞如何以及为何脱离原发肿瘤尚不完全清楚，但它们在血液循环中停留几分钟后，就会离开血液，并在骨髓和淋巴结等身体特定部位聚集。Ghajar表示，即使在这些微环境中，休眠细胞也极其罕见，在数百万健康细胞中仅占极少数。它们的休眠状态使它们免受化疗等针对快速分裂细胞的传统疗法的侵害。
瑞士日内瓦大学的肿瘤内科医生佩特罗斯·桑图利斯（Petros Tsantoulis）指出，休眠状态与其他已知状态（例如衰老）不同。衰老是指衰老细胞停止分裂，准备死亡。在合适的条件下，休眠细胞可以重新开始分裂。一旦被唤醒，休眠细胞就会增殖形成肿瘤，并复制原始肿瘤的全部复杂性。
这使得一些研究人员认为，休眠的肿瘤细胞可能是癌症干细胞，这种细胞可以通过更新和分化产生肿瘤——或者至少，它们可能是具有干细胞样特征的癌细胞。别再提肺癌、乳腺癌或前列腺癌了：为什么肿瘤命名需要改变
休眠肿瘤细胞具有一些通常与干细胞相关的特征，例如某些基因的过度表达。纽约斯隆-凯特琳癌症研究所所长、癌症生物学家琼·马萨格表示，干细胞大部分时间处于休眠状态，只有在受伤或患病后才会苏醒——这使它们成为典型的候选者。然而，癌症干细胞的存在仍然是一个颇具争议的观点。
科学家们似乎即将解决其中一些悬而未决的问题。借助先进的实验室技术，研究人员能够更仔细地研究单个细胞，现在可以识别、分离和富集休眠肿瘤细胞以进行进一步研究。例如，Chodosh 和 DeMichele 的团队正在开发一种识别休眠细胞的检测方法。Chodosh 表示，该方法比现有方法灵敏得多，最终可能有助于更准确地估算有多少人体内存在休眠细胞。
与此同时，加贾尔正在探索一种不同的细胞识别方法。例如，如果一个来自乳腺肿瘤的休眠细胞最终进入骨髓，人们可能会预期它会保留乳腺癌细胞的许多特征，从而便于识别。“但我们发现，这些预期并不成立，”加贾尔说道，并指出癌细胞一旦扩散，其形状、大小和行为往往会发生改变。“我们必须超越基于统一特征的定义，而是将这些细胞中的突变与原发肿瘤中的突变进行比对——定义扩散细胞的方式不再是我们认为它应该是什么样子，而是它的基因组告诉我们它是什么。”
睡眠-觉醒信号
除了定义休眠状态外，研究人员还想了解细胞如何以及为什么会进入休眠状态，以及什么样的触发因素会重新唤醒它们。
据马萨诸塞州波士顿丹娜-法伯癌症研究所的免疫学家朱迪思·阿古多（Judith Agudo）称，细胞进入休眠状态很可能是一种保护机制。她说，作为肿瘤的一部分，单个细胞或许能够免受免疫系统的攻击，但一旦脱离肿瘤，“它们很容易被清除，而无需采取任何自我保护措施”。此外，细胞在体内迁移到新的微环境是一个压力巨大的过程，会导致绝大多数脱离肿瘤的细胞死亡。休眠是细胞在恶劣环境中生存的一种方式。
研究表明，细胞在休眠状态下仍会与其微环境进行持续的相互作用<sup>7</sup>，并主动进行自我调节以维持休眠状态。例如，休眠细胞似乎会改变参与细胞存活的基因表达模式，包括一种名为mTOR通路<sup> 8</sup>的细胞代谢和生长核心调控因子。此外，细胞还会利用一种称为自噬（字面意思是“自我吞噬”）的自我循环机制，使休眠细胞能够重新利用内部资源，并在几乎无需外界干预的情况下存活<sup> 9</sup>。
这些细胞似乎与其外部环境（包括免疫系统）也存在着复杂的关系。纽约市蒙特菲奥雷爱因斯坦综合癌症中心癌症休眠研究所的创始主任胡里奥·阿吉雷-吉索表示，免疫反应不仅参与诱导休眠，还参与维持和终止休眠。
他和他的团队已经证明，肺部的巨噬细胞会产生一种特殊的蛋白质，这种蛋白质可以与休眠的乳腺癌细胞结合，从而增强其休眠状态<sup> 10 </sup>。其他研究也证明了休眠细胞如何逃避免疫系统细胞（包括 T 细胞<sup> 11</sup>和自然杀伤细胞<sup> 12</sup> ）的监视。
综合研究表明，细胞通常处于休眠状态，直到免疫环境受到某种破坏，导致平衡发生改变，细胞才能安全地重新激活。这种改变可能与损伤或疾病有关，过去几年的研究已将细胞损伤<sup> 13</sup>以及新冠病毒和流感病毒感染<sup> 14</sup>与细胞从休眠状态中解脱出来联系起来。衰老、纤维化<sup> 15</sup>、慢性压力或生活方式选择也可能促成细胞重新激活。
“对细胞来说，这就像一场概率游戏，”马萨诸塞州梅德福市塔夫茨大学的生物医学工程师雪莉·佩顿说道。细胞在受到轻微扰动后会不断尝试打破休眠状态，但往往最终都会被杀死。“然而，一旦这种平衡被打破，我们常常会看到转移迅速发生，”她说道。
佩顿的研究重点是纤维化，即受损部位纤维结缔组织的堆积。纤维化通常与癌症相关，因为组织僵硬有助于肿瘤生长，并促进细胞间的信号传递。但骨髓（休眠细胞通常栖息于此）质地柔软，佩顿感兴趣的是，这种柔软的环境是否可能是强化休眠状态的因素之一。她认为，自然发生的、与年龄相关的骨密度下降（骨质疏松症）或既往患有乳腺癌的女性体内激素水平的变化，都可能引发纤维化，并可能导致癌症复发。
没有单一的方法
2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）扩大了癌症疗法的适用范围，将不仅关注缩小肿瘤，还关注预防或延缓继发性肿瘤生长的疗法纳入其中，这为寻找休眠细胞的治疗方法提供了监管方面的推动。大多数针对休眠细胞的研究团队的目标是通过杀死休眠细胞来防止癌症复发。
一种方法是让这些休眠细胞暴露出来，以便与路过的免疫细胞接触。例如，Ghajar认为，休眠细胞之所以保持隐蔽，并非因为它们具有某种复杂的免疫逃逸机制，而是因为接触它们的T细胞数量不足。他和他的团队一直在研究，使用CAR-T细胞（一种基因工程改造的、源自患者自身免疫细胞的疗法）治疗是否可以增加免疫细胞与休眠肿瘤细胞相遇的几率<sup> 16 </sup> 。
另一些研究则着眼于癌细胞赖以生存的信号传导和代谢通路。通过不依赖细胞分裂的机制靶向活性癌细胞的疗法，或许对休眠肿瘤细胞也有效。
Aguirre-Ghiso 正在研究使细胞能够在恶劣环境中生存的途径，他指出，活跃细胞和休眠细胞都依赖类似的机制在它们不应该存在的地方存活下来。
他在纽约市联合创办了一家名为HiberCell的公司，该公司研发出一种能够抑制PERK酶的分子。这种酶参与细胞在经历应激刺激后恢复稳定状态的过程，即整合应激反应。PERK抑制剂能够干扰这种反应，其程度足以杀死细胞。为什么这么多年轻人会患上癌症？数据说明了什么？
根据临床前结果17，FDA 快速批准该抑制剂用于治疗胃癌和其他实体瘤，该团队于 2023 年完成了 I 期试验18。尽管该试验主要针对癌细胞，但 Aguirre-Ghiso 表示，该团队目前正在研究该分子对动物模型肺部和骨髓中休眠肿瘤细胞的有效性。
或许最大的进展源于阻断自噬的努力，从而限制休眠细胞自我修复的能力。“因为这些细胞维持生存所需的物质非常少，所以即使剥夺它们少量的物质也足以让它们陷入死亡螺旋，”澳大利亚海德堡奥利维亚·牛顿-约翰癌症研究所的乳腺癌研究员罗宾·安德森说道。
干扰自噬是达顿参与的CLEVER II期临床试验的目标，也是德米歇尔和乔多什主持的另外两项研究的基础。这三项试验旨在测试自噬抑制剂羟氯喹单独使用以及与其他疗法联合使用时的疗效。这些疗法包括干扰mTOR信号通路的药物、抑制细胞增殖的药物以及能够使肿瘤细胞暴露于免疫系统的免疫疗法。
在CLEVER研究中，约50名乳腺癌患者接受了羟氯喹治疗，其中部分患者单独使用羟氯喹，部分患者则联合使用mTOR抑制剂依维莫司³。单独使用羟氯喹或依维莫司的患者体内休眠肿瘤细胞数量均有所减少，但联合治疗组的疗效更为显著。6-12个月后，羟氯喹和依维莫司联合治疗可清除87%研究参与者体内休眠肿瘤细胞。
德米凯莱表示，他们的目标是在启动一项使用最强效组合药物的临床试验之前，先找到一种理想的药物组合。尽管她正全力推进自噬抑制的研究，但她指出，休眠状态可能无法仅靠一种方法解决。随着研究人员对休眠状态的了解不断深入，并日益认识到其复杂性，各种疗法正在研究中。“看来我们最终会拥有更丰富的治疗工具，具体取决于患者的情况，”德米凯莱说道。
SURMOUNT监测试验的资金已获延长，现年六十多岁的达顿同意接受未来20年的监测。她说，她的参与将有助于研究人员了解这些细胞，也能让她安心。
“对我来说，掌握信息很重要，”她说，“了解情况能让我觉得我正在尽我所能，努力取得好的结果。”
