阿尔茨海默病引起的记忆丧失通常与大脑中积聚的粘性蛋白质斑块有关。
然而，科学家们越来越多地提出一个不同的问题：如果真正的问题是大脑自身的清理系统停止正常工作，那该怎么办？
一项新的研究表明，通过阻断一种对免疫细胞起到分子刹车作用的酶，或许可以恢复这种清除过程。
当冷泉港实验室（CSHL）的研究人员关闭患有类似阿尔茨海默病的小鼠体内的这种酶后，这些小鼠大脑中的免疫细胞开始重新清除斑块物质。它们的记忆力也得到了改善。
这些发现并不代表治愈方法，而且这项研究目前只在小鼠身上进行了测试。
不过，研究结果凸显了一种很有前景的策略——帮助大脑恢复其曾经自然执行的功能——而不是仅仅依靠直接攻击斑块本身的药物。
恢复背后的脑酶
为了探寻是什么促成了这种恢复，研究人员发现，原来是一个分子开关一直在悄悄地抑制着大脑的免疫反应。
这种名为PTP1B 的开关通常起到抑制细胞活动的作用，降低细胞在出现问题时的反应速度。
当阿尔茨海默病小鼠模型中的“刹车”被移除后，记忆力表现随着大脑内部的清理工作而同步改善。
因为同样的开关还会影响大脑以外的许多器官，所以未来的任何治疗都需要在疗效和谨慎控制之间取得平衡。
为什么大脑清理工作会随着时间推移而减慢
经过多年的疾病压力，小胶质细胞（负责巡逻大脑清除碎片的免疫细胞）往往会开始减慢速度。
不断接触受损细胞和粘性蛋白质堆积迫使这些细胞不停地工作，逐渐耗尽它们维持运动所需的能量。
随着疲劳的到来，吞噬作用（吞噬和消化有害物质的过程）减弱，导致碎片停留时间更长，并增加周围脑组织的压力。
研究人员发现，这种减缓现象源于细胞内部的通讯故障。通常情况下，指示小胶质细胞何时激活并开始清除有害物质的信号变得微弱，导致细胞虽然存在，但反应却减弱了。
当这种信号恢复后，清除活动再次增强。这一发现表明，重新激活这些内部通讯通路可能有助于恢复大脑的自然防御系统。
研究结果还强调了谨慎控制免疫激活以避免意外副作用的重要性。
斑块与现代疗法
淀粉样斑块是由称为β-淀粉样蛋白的小蛋白片段在大脑中聚集形成的。健康的大脑每天都会产生β-淀粉样蛋白，但衰老和疾病会导致β-淀粉样蛋白过度积累和聚集。
随着这些团块的生长，它们会破坏附近的神经连接，并引发免疫反应，从而给周围组织带来压力。
清除斑块可以减轻一种损害来源，但大脑的其他变化仍在继续发展，限制了任何单一靶点方法的效果。
近期的治疗方法主要集中于直接清除斑块。其中一种近期获批的疗法 Leqembi，通过标记斑块以便清除，从而延缓早期阿尔茨海默病患者的病情恶化。
然而，清除斑块的免疫活动有时也会导致脑肿胀或小出血事件，这些在医学扫描中可见。
患者必须接受定期输液和持续监测，这限制了即使是符合条件的患者也能获得治疗。这种限制促使人们更加关注那些能够帮助大脑自身清除系统更有效地运作，同时减轻治疗负担的策略。
对新型阿尔茨海默病疗法的需求
据世界卫生组织统计，2021年全球约有5700万人患有痴呆症，2019年全球经济损失约为1.3万亿美元。
“你会一点一点地失去这个人，”冷泉港实验室的尼古拉斯·汤克斯博士说，他强调了找到更好的方法来减缓疾病进展的紧迫性。
更广泛的健康风险也会影响痴呆症的预后。高血糖和超重会增加患痴呆症的风险，而PTP1B会影响与这两种疾病相关的信号通路。
同一种酶既影响新陈代谢，也影响免疫活动。因此，最初旨在改善胰岛素信号传导的药物最终可能在阿尔茨海默病治疗中发挥作用，前提是研究人员能够确定安全有效的剂量和给药时间，既能靶向大脑，又不干扰其他系统。
下一步治疗方案
药物研发目前正处于实验室成功和人体试验之间，早期实验已经使用了针对 PTP1B 的化学抑制剂。
为了帮助患者，这些分子必须以稳定的剂量到达脑组织，同时避免干扰体内其他部位的相关酶。研究人员还必须证明其长期安全性，并确定哪些现有的阿尔茨海默病药物与这种方法最匹配。
通过促使小胶质细胞重新发挥作用，PTP1B 抑制剂提供了一种攻击斑块的方法，同时还能保护小鼠的思维能力——这种双重作用可能会转化为有意义的临床益处。
“我们的目标是减缓阿尔茨海默病的发展进程，提高患者的生活质量，”汤克斯说。
人体试验最终将决定这一前景是否可行，以及将该策略与现有疗法相结合是否能减缓现实世界中的认知能力下降。
阿尔茨海默病引起的记忆丧失通常与大脑中积聚的粘性蛋白质斑块有关。
然而，科学家们越来越多地提出一个不同的问题：如果真正的问题是大脑自身的清理系统停止正常工作，那该怎么办？
一项新的研究表明，通过阻断一种对免疫细胞起到分子刹车作用的酶，或许可以恢复这种清除过程。
当冷泉港实验室（CSHL）的研究人员关闭患有类似阿尔茨海默病的小鼠体内的这种酶后，这些小鼠大脑中的免疫细胞开始重新清除斑块物质。它们的记忆力也得到了改善。
这些发现并不代表治愈方法，而且这项研究目前只在小鼠身上进行了测试。
不过，研究结果凸显了一种很有前景的策略——帮助大脑恢复其曾经自然执行的功能——而不是仅仅依靠直接攻击斑块本身的药物。
恢复背后的脑酶
为了探寻是什么促成了这种恢复，研究人员发现，原来是一个分子开关一直在悄悄地抑制着大脑的免疫反应。
这种名为PTP1B 的开关通常起到抑制细胞活动的作用，降低细胞在出现问题时的反应速度。
当阿尔茨海默病小鼠模型中的“刹车”被移除后，记忆力表现随着大脑内部的清理工作而同步改善。
因为同样的开关还会影响大脑以外的许多器官，所以未来的任何治疗都需要在疗效和谨慎控制之间取得平衡。
为什么大脑清理工作会随着时间推移而减慢
经过多年的疾病压力，小胶质细胞（负责巡逻大脑清除碎片的免疫细胞）往往会开始减慢速度。
不断接触受损细胞和粘性蛋白质堆积迫使这些细胞不停地工作，逐渐耗尽它们维持运动所需的能量。
随着疲劳的到来，吞噬作用（吞噬和消化有害物质的过程）减弱，导致碎片停留时间更长，并增加周围脑组织的压力。
研究人员发现，这种减缓现象源于细胞内部的通讯故障。通常情况下，指示小胶质细胞何时激活并开始清除有害物质的信号变得微弱，导致细胞虽然存在，但反应却减弱了。
当这种信号恢复后，清除活动再次增强。这一发现表明，重新激活这些内部通讯通路可能有助于恢复大脑的自然防御系统。
研究结果还强调了谨慎控制免疫激活以避免意外副作用的重要性。
斑块与现代疗法
淀粉样斑块是由称为β-淀粉样蛋白的小蛋白片段在大脑中聚集形成的。健康的大脑每天都会产生β-淀粉样蛋白，但衰老和疾病会导致β-淀粉样蛋白过度积累和聚集。
随着这些团块的生长，它们会破坏附近的神经连接，并引发免疫反应，从而给周围组织带来压力。
清除斑块可以减轻一种损害来源，但大脑的其他变化仍在继续发展，限制了任何单一靶点方法的效果。
近期的治疗方法主要集中于直接清除斑块。其中一种近期获批的疗法 Leqembi，通过标记斑块以便清除，从而延缓早期阿尔茨海默病患者的病情恶化。
然而，清除斑块的免疫活动有时也会导致脑肿胀或小出血事件，这些在医学扫描中可见。
患者必须接受定期输液和持续监测，这限制了即使是符合条件的患者也能获得治疗。这种限制促使人们更加关注那些能够帮助大脑自身清除系统更有效地运作，同时减轻治疗负担的策略。
对新型阿尔茨海默病疗法的需求
据世界卫生组织统计，2021年全球约有5700万人患有痴呆症，2019年全球经济损失约为1.3万亿美元。
“你会一点一点地失去这个人，”冷泉港实验室的尼古拉斯·汤克斯博士说，他强调了找到更好的方法来减缓疾病进展的紧迫性。
更广泛的健康风险也会影响痴呆症的预后。高血糖和超重会增加患痴呆症的风险，而PTP1B会影响与这两种疾病相关的信号通路。
同一种酶既影响新陈代谢，也影响免疫活动。因此，最初旨在改善胰岛素信号传导的药物最终可能在阿尔茨海默病治疗中发挥作用，前提是研究人员能够确定安全有效的剂量和给药时间，既能靶向大脑，又不干扰其他系统。
下一步治疗方案
药物研发目前正处于实验室成功和人体试验之间，早期实验已经使用了针对 PTP1B 的化学抑制剂。
为了帮助患者，这些分子必须以稳定的剂量到达脑组织，同时避免干扰体内其他部位的相关酶。研究人员还必须证明其长期安全性，并确定哪些现有的阿尔茨海默病药物与这种方法最匹配。
通过促使小胶质细胞重新发挥作用，PTP1B 抑制剂提供了一种攻击斑块的方法，同时还能保护小鼠的思维能力——这种双重作用可能会转化为有意义的临床益处。
“我们的目标是减缓阿尔茨海默病的发展进程，提高患者的生活质量，”汤克斯说。
人体试验最终将决定这一前景是否可行，以及将该策略与现有疗法相结合是否能减缓现实世界中的认知能力下降。
