大约 20 年前，研究人员发现有些人携带一种突变，这种突变会永久关闭肝脏中的单个基因。
这些人终生胆固醇水平低，心脏病发作的几率也小得多——这并非因为他们做了什么，而是因为他们遗传了某些基因。
过去20年里，科学家们一直在尝试人工复制这种保护作用。
一项新的试验表明，通过一次输液，模拟那些幸运的降胆固醇基因已经发挥的作用，或许就能达到目的。
一次输液，效果持久
这种输液疗法名为 VERVE-102，是由Verve Therapy公司（现为礼来公司的子公司）开发的一种实验性疗法。
研究人员在 35 名成年人身上进行了测试，这些人的身体难以控制低密度脂蛋白胆固醇，通常是由于遗传性疾病造成的。
这项工作由心脏病专家塞卡尔·卡蒂雷桑博士领导，他是该公司的联合创始人，目前担任礼来公司的高级副总裁。
每位志愿者都接种了一剂疫苗。然后，研究团队等待观察接下来的情况。
Heart-2 是 Verve 公司研发的针对低密度脂蛋白胆固醇的基因编辑药物的第二次人体试验。
2024 年，由于安全问题，一项早期的尝试被暂停，这促使人们重新设计治疗的实施方式。
关闭胆固醇基因
该疗法采用碱基编辑，这是一种精确的基因编辑形式，可以在不切割两条链的情况下翻转 DNA 中的单个碱基。
医生将编辑设备注入静脉，设备被包裹在称为脂质纳米颗粒的微小脂肪泡中。
进入肝细胞后，这种基因编辑旨在沉默一种名为PCSK9的基因。该基因产生的蛋白质会限制肝脏从血液中清除胆固醇的能力。关闭该基因后，血液胆固醇水平就会下降。
这个想法源于遗传学。有些人天生PCSK9基因就处于关闭状态，因此他们的胆固醇水平终生保持较低水平。
二十年前发表的一篇论文发现，这些人心脏病发作的次数也远少于其他人群。
胆固醇水平迅速下降
在最高剂量组中，单次输注后低密度脂蛋白胆固醇平均下降了 62%。血液中 PCSK9 水平下降了高达 88%，且这种下降在几周内就显现出来。
令研究团队感到惊讶的，并非胆固醇下降的幅度，而是下降的持续时间。一些志愿者已被追踪一年多，他们的胆固醇水平至今仍未回升。
其他剂量组的效果较小，最低剂量组的约9%到中等剂量组的约一半不等。剂量越大，效果越明显。
这是研究人员希望在这个阶段看到的模式。
长期风险测试
所有参与者均未出现与药物相关的严重副作用。部分参与者在输液过程中出现轻微反应，包括疲劳和轻微畏寒，这些症状均自行消退。
每位志愿者都接受了全部剂量，没有一人退出。
从一开始，安全问题就一直是围绕这种方法的核心问题。
早期的 Verve 化合物在志愿者出现无法解释的实验室异常后被暂停使用，这可能与最初的给药系统有关。
VERVE-102 采用不同的脂质包覆层和糖标签，有助于其靶向肝细胞。这种重新设计似乎解决了之前的问题。本次试验中未出现任何严重的安全性问题。
看着这些影响持续存在
第一阶段试验的样本量本来就较小，很少能反映全部情况。Heart-2试验招募了35名志愿者，分为六个剂量组，平均随访期约为九个月。
十五名参与者已被跟踪至少一年。
这种效应能持续5年、10年还是30年，则是另一个问题。Kathiresan的团队已经招募了一些参与者，进行一项长期的随访研究，该研究将对他们进行长达15年的追踪调查。
这种编辑旨在永久生效。DNA序列不会恢复到原始状态。一旦某个碱基被翻转，它就会一直保持翻转状态。
去年秋天，另一家公司进行的一项相关基因编辑疗法的独立试验也报告了类似的效果。
取代多年的治疗
传统的降胆固醇药物每天都在干扰人体的化学平衡。他汀类药物会阻断肝脏用于合成胆固醇的一种酶，而新型的注射药物则靶向PCSK9蛋白。
一旦患者停止服用，这两种药物都会立即失效。
正是这种依赖性导致治疗依从性始终是一个棘手的问题。感觉良好的患者可能会忘记续药，因副作用而停药，或者在不告知医生的情况下悄悄停止治疗。
一次性输液改变了一切。无需每日服药，无需每月注射，也无需在未来十年支付持续的医疗费用。
一次预约，一次输液，控制胆固醇的基因就能被编辑完成。
更大规模的胆固醇试验即将到来
第一阶段试验是漫长审批之路的最初阶段。礼来公司计划在2026年底前启动更大规模的第二阶段研究，并将持续进行多年的长期安全性监测。
成本是另一个悬而未决的主要问题。目前针对罕见病的基因疗法，每位患者的费用可能高达数百万美元。
一项旨在治疗数千万高胆固醇患者的疗法，将迫使保险公司和政策制定者面对该领域尚未遇到的辩论。
在这项试验之前，没有任何研究团队在人体试验中证明，单次输注就能持久地关闭与胆固醇相关的基因，且不会产生严重的副作用。现在，这样的证据已经出现。
心脏病仍然是世界首要死因，而大多数预防工作都依赖于患者坚持每日服药。
消除这一要求的治疗方法可能会从根本上改变现状。
大约 20 年前，研究人员发现有些人携带一种突变，这种突变会永久关闭肝脏中的单个基因。
这些人终生胆固醇水平低，心脏病发作的几率也小得多——这并非因为他们做了什么，而是因为他们遗传了某些基因。
过去20年里，科学家们一直在尝试人工复制这种保护作用。
一项新的试验表明，通过一次输液，模拟那些幸运的降胆固醇基因已经发挥的作用，或许就能达到目的。
一次输液，效果持久
这种输液疗法名为 VERVE-102，是由Verve Therapy公司（现为礼来公司的子公司）开发的一种实验性疗法。
研究人员在 35 名成年人身上进行了测试，这些人的身体难以控制低密度脂蛋白胆固醇，通常是由于遗传性疾病造成的。
这项工作由心脏病专家塞卡尔·卡蒂雷桑博士领导，他是该公司的联合创始人，目前担任礼来公司的高级副总裁。
每位志愿者都接种了一剂疫苗。然后，研究团队等待观察接下来的情况。
Heart-2 是 Verve 公司研发的针对低密度脂蛋白胆固醇的基因编辑药物的第二次人体试验。
2024 年，由于安全问题，一项早期的尝试被暂停，这促使人们重新设计治疗的实施方式。
关闭胆固醇基因
该疗法采用碱基编辑，这是一种精确的基因编辑形式，可以在不切割两条链的情况下翻转 DNA 中的单个碱基。
医生将编辑设备注入静脉，设备被包裹在称为脂质纳米颗粒的微小脂肪泡中。
进入肝细胞后，这种基因编辑旨在沉默一种名为PCSK9的基因。该基因产生的蛋白质会限制肝脏从血液中清除胆固醇的能力。关闭该基因后，血液胆固醇水平就会下降。
这个想法源于遗传学。有些人天生PCSK9基因就处于关闭状态，因此他们的胆固醇水平终生保持较低水平。
二十年前发表的一篇论文发现，这些人心脏病发作的次数也远少于其他人群。
胆固醇水平迅速下降
在最高剂量组中，单次输注后低密度脂蛋白胆固醇平均下降了 62%。血液中 PCSK9 水平下降了高达 88%，且这种下降在几周内就显现出来。
令研究团队感到惊讶的，并非胆固醇下降的幅度，而是下降的持续时间。一些志愿者已被追踪一年多，他们的胆固醇水平至今仍未回升。
其他剂量组的效果较小，最低剂量组的约9%到中等剂量组的约一半不等。剂量越大，效果越明显。
这是研究人员希望在这个阶段看到的模式。
长期风险测试
所有参与者均未出现与药物相关的严重副作用。部分参与者在输液过程中出现轻微反应，包括疲劳和轻微畏寒，这些症状均自行消退。
每位志愿者都接受了全部剂量，没有一人退出。
从一开始，安全问题就一直是围绕这种方法的核心问题。
早期的 Verve 化合物在志愿者出现无法解释的实验室异常后被暂停使用，这可能与最初的给药系统有关。
VERVE-102 采用不同的脂质包覆层和糖标签，有助于其靶向肝细胞。这种重新设计似乎解决了之前的问题。本次试验中未出现任何严重的安全性问题。
看着这些影响持续存在
第一阶段试验的样本量本来就较小，很少能反映全部情况。Heart-2试验招募了35名志愿者，分为六个剂量组，平均随访期约为九个月。
十五名参与者已被跟踪至少一年。
这种效应能持续5年、10年还是30年，则是另一个问题。Kathiresan的团队已经招募了一些参与者，进行一项长期的随访研究，该研究将对他们进行长达15年的追踪调查。
这种编辑旨在永久生效。DNA序列不会恢复到原始状态。一旦某个碱基被翻转，它就会一直保持翻转状态。
去年秋天，另一家公司进行的一项相关基因编辑疗法的独立试验也报告了类似的效果。
取代多年的治疗
传统的降胆固醇药物每天都在干扰人体的化学平衡。他汀类药物会阻断肝脏用于合成胆固醇的一种酶，而新型的注射药物则靶向PCSK9蛋白。
一旦患者停止服用，这两种药物都会立即失效。
正是这种依赖性导致治疗依从性始终是一个棘手的问题。感觉良好的患者可能会忘记续药，因副作用而停药，或者在不告知医生的情况下悄悄停止治疗。
一次性输液改变了一切。无需每日服药，无需每月注射，也无需在未来十年支付持续的医疗费用。
一次预约，一次输液，控制胆固醇的基因就能被编辑完成。
更大规模的胆固醇试验即将到来
第一阶段试验是漫长审批之路的最初阶段。礼来公司计划在2026年底前启动更大规模的第二阶段研究，并将持续进行多年的长期安全性监测。
成本是另一个悬而未决的主要问题。目前针对罕见病的基因疗法，每位患者的费用可能高达数百万美元。
一项旨在治疗数千万高胆固醇患者的疗法，将迫使保险公司和政策制定者面对该领域尚未遇到的辩论。
在这项试验之前，没有任何研究团队在人体试验中证明，单次输注就能持久地关闭与胆固醇相关的基因，且不会产生严重的副作用。现在，这样的证据已经出现。
心脏病仍然是世界首要死因，而大多数预防工作都依赖于患者坚持每日服药。
消除这一要求的治疗方法可能会从根本上改变现状。
